En la industria farmacéutica moderna, la seguridad del paciente ya no depende únicamente de la eficacia terapéutica de un medicamento. También depende de la capacidad de detectar y controlar impurezas presentes en niveles extremadamente bajos, pero con potencial impacto toxicológico.
Desde el descubrimiento en 2018 de niveles elevados de nitrosaminas en medicamentos como valsartán, metformina y ranitidina, la regulación internacional cambió de forma radical. Autoridades como la FDA, la EMA y otros organismos reguladores comenzaron a exigir evaluaciones sistemáticas de riesgo, pruebas analíticas confirmatorias y estrategias de mitigación para evitar la presencia de estas impurezas genotóxicas.
México no es la excepción. La Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios (COFEPRIS) ha comenzado a consolidar una estrategia regulatoria alineada con estándares internacionales, lo que implica nuevas responsabilidades para titulares de registro sanitario, fabricantes de fármacos y laboratorios de control de calidad.
¿Qué son las nitrosaminas y por qué representan un riesgo sanitario?
Las nitrosaminas (N-nitrosoaminas) son compuestos químicos que pueden formarse cuando una amina secundaria, terciaria o cuaternaria reacciona con agentes nitrosantes, como nitritos, especialmente en condiciones ácidas.
Estas sustancias no siempre son tóxicas de forma directa. Sin embargo, durante su metabolismo en el hígado pueden generar intermediarios reactivos capaces de dañar el ADN, lo que explica su clasificación como probables carcinógenos humanos según la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC).
Su aparición en medicamentos puede tener múltiples orígenes:
- Procesos de síntesis del principio activo (API)
- Interacciones con excipientes o solventes
- Condiciones de almacenamiento o degradación
- Migración desde materiales de empaque
Debido a esta naturaleza multifactorial, el control de nitrosaminas requiere un enfoque integral de gestión de riesgos a lo largo de todo el ciclo de vida del producto.
La estrategia regulatoria en México: tres etapas obligatorias
COFEPRIS ha establecido un enfoque estructurado para el control de nitrosaminas, alineado con las recomendaciones internacionales y con el marco técnico de la guía ICH M7(R1) sobre impurezas genotóxicas.
La estrategia contempla tres etapas principales de cumplimiento.
1. Evaluación de Riesgos (Nitrosamine Risk Assessment)
La primera fase consiste en un análisis teórico y documental del ciclo completo del medicamento para identificar posibles fuentes de formación de nitrosaminas.
Esta evaluación debe considerar:
- Materias primas y reactivos utilizados en la síntesis del API
- Excipientes y solventes
- Condiciones de proceso
- Proveedores y cadena de suministro
- Materiales de contacto y empaque
El objetivo es determinar si existe riesgo potencial de formación o contaminación.
Fecha crítica de cumplimiento:
31 de marzo de 2025.
2. Pruebas confirmatorias
Si la evaluación de riesgos identifica una posible fuente de formación de nitrosaminas, se deben realizar análisis confirmatorios mediante métodos altamente sensibles.
Entre las técnicas más utilizadas se encuentran:
- GC-MS/MS para nitrosaminas volátiles como NDMA o NDEA
- LC-MS/MS para nitrosaminas no volátiles o específicas de ciertos APIs
Estos métodos deben demostrar una sensibilidad suficiente para detectar concentraciones extremadamente bajas, en niveles de partes por billón (ppb).
En México, estos análisis suelen realizarse en laboratorios autorizados por la Secretaría de Salud o bajo sistemas de calidad que cumplan con NOM-164-SSA1-2015 y FEUM.
3. Acciones de manejo y mitigación
Cuando se confirma la presencia de nitrosaminas, los fabricantes deben implementar estrategias de reducción o eliminación del riesgo, por ejemplo:
- Cambios en el proceso de síntesis
- Sustitución de reactivos o solventes
- Reformulación del producto
- Modificación de materiales de empaque
Fecha límite final para cumplimiento completo:
31 de julio de 2027.
Límites de ingesta aceptable (AI)
El marco regulatorio internacional establece niveles máximos de exposición que representan un riesgo de cáncer extremadamente bajo (menos de un caso adicional en 100,000 personas tras 70 años de exposición).
Entre los valores de referencia más utilizados se encuentran:
| Nitrosamina | Límite de ingesta aceptable |
| NDMA (N-nitrosodimetilamina) | 96 ng/día |
| NDEA (N-nitrosodietilamina) | 26.5 ng/día |
Cuando se detecta una nitrosamina no incluida en las listas regulatorias, suele aplicarse un límite conservador de 18 ng/día hasta que se disponga de información toxicológica más específica.
Estos valores derivan principalmente de la guía ICH M7(R1) y de documentos técnicos de la FDA y la EMA.
Plazos regulatorios clave ante COFEPRIS
El cumplimiento regulatorio implica además reportes formales ante la Comisión de Evidencia y Manejo de Riesgos (CEMAR).
Los plazos más relevantes incluyen:
31 de marzo de 2025
Fecha límite para completar la evaluación de riesgos de nitrosaminas.
15 días hábiles
Plazo máximo para que el titular de registro sanitario notifique a COFEPRIS mediante un Reporte de Resultados (RR) tras recibir los resultados analíticos confirmatorios.
60 días hábiles
Tiempo estimado en el que COFEPRIS evalúa la información y emite recomendaciones regulatorias.
31 de julio de 2027
Fecha límite para completar pruebas confirmatorias y acciones de mitigación.
Además, la autoridad puede solicitar revisiones adicionales en cualquier momento, especialmente si existen cambios en:
- Proveedores
- Procesos de fabricación
- Sitios de manufactura
- Materias primas o empaques
El papel crítico de los Materiales de Referencia Certificados (CRM)
Detectar nitrosaminas a niveles tan bajos requiere más que instrumentación avanzada. También exige trazabilidad metrológica en los estándares analíticos utilizados.
Aquí es donde entran los Materiales de Referencia Certificados (CRM o MRC).
Un CRM es una sustancia cuyo valor de pureza o concentración ha sido determinado mediante métodos primarios y con incertidumbre certificada, garantizando su trazabilidad al Sistema Internacional de Unidades (SI).
Estos materiales son fundamentales para:
Validación de métodos analíticos
Permiten demostrar que el método cumple con requisitos críticos como:
- Límite de cuantificación (LoQ) menor o igual al 10 % del límite de ingesta aceptable
- Linealidad y exactitud de la curva de calibración
- Repetibilidad y precisión del método
Trazabilidad metrológica
Los CRM producidos bajo ISO 17034 aseguran que los resultados analíticos sean científicamente defendibles ante auditorías regulatorias.
Esto resulta clave para:
- Inspecciones de COFEPRIS
- Renovación de registros sanitarios
- Evaluaciones de calidad por autoridades internacionales
Corrección de efectos de matriz
En matrices farmacéuticas complejas, los estándares marcados isotópicamente (SIL) permiten compensar interferencias durante la cuantificación en LC-MS/MS o GC-MS/MS.
Cumplimiento regulatorio: una responsabilidad estratégica
El control de nitrosaminas ya no es solo un tema analítico o de laboratorio. Es un elemento central de la estrategia regulatoria y de calidad farmacéutica.
Para los titulares de registro sanitario en México, no cumplir con estas evaluaciones puede derivar en:
- Observaciones críticas durante inspecciones
- Retrasos en renovaciones de registro sanitario
- Requerimientos regulatorios adicionales
- En casos extremos, retiro de productos del mercado
La tendencia global es clara: las autoridades regulatorias avanzan hacia controles cada vez más estrictos sobre impurezas genotóxicas.
Las empresas que adopten una estrategia preventiva — basada en evaluación de riesgos, métodos analíticos robustos y materiales de referencia certificados — estarán mejor posicionadas para cumplir con los nuevos estándares regulatorios y mantener la confianza del mercado.
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