(y por qué los Materiales de Referencia Certificados son clave para controlarlas)
En los últimos años, el control de impurezas en medicamentos ha evolucionado de un requisito analítico a un tema estratégico de cumplimiento regulatorio. Autoridades como la FDA, la EMA y las agencias nacionales están intensificando la vigilancia sobre impurezas potencialmente mutagénicas o carcinogénicas, especialmente aquellas que pueden formarse durante la síntesis del API, almacenamiento o interacción con excipientes.
En 2026, varias categorías de impurezas están generando alertas regulatorias, revisiones de procesos de fabricación y desarrollo de nuevos estándares analíticos. Muchas de ellas requieren detección en niveles de ppb o incluso ppt, lo que hace indispensable el uso de Materiales de Referencia Certificados (CRM) para garantizar trazabilidad metrológica y resultados defendibles ante auditorías regulatorias.
A continuación, se presentan las cinco impurezas más críticas que están dominando la agenda regulatoria global en 2026.
1. Nitrosaminas (NDMA, NDEA, NMBA y NDSRIs)
Las nitrosaminas siguen siendo la categoría de impurezas más vigilada por reguladores en todo el mundo.
Entre las más conocidas se encuentran:
- NDMA (N-nitrosodimetilamina)
- NDEA (N-nitrosodietilamina)
- NMBA (N-nitrosometilaminobutírico)
- NDIPA, NEIPA y otras variantes
Estas impurezas son motivo de gran preocupación porque muchas están clasificadas como potencialmente carcinogénicas y pueden formarse durante procesos de síntesis o degradación.
Además, en los últimos años los reguladores han identificado una nueva categoría llamada NDSRIs (Nitrosamine Drug Substance Related Impurities), que son nitrosaminas específicas del principio activo.
Impacto regulatorio:
- Revisión obligatoria del riesgo en todos los medicamentos químicos.
- Límites de ingesta aceptable en niveles de nanogramos por día.
- Nuevos estándares analíticos publicados por farmacopeas internacionales.
Rol de los CRM:
Los laboratorios necesitan CRM de nitrosaminas para validar métodos LC-MS/MS o GC-MS/MS capaces de detectar concentraciones extremadamente bajas.
2. Azidas residuales (especialmente azida de sodio)
Las azidas están ganando atención regulatoria debido a su uso frecuente en rutas sintéticas de APIs.
La azida de sodio se utiliza en la síntesis de anillos tetrazol presentes en varios fármacos, especialmente en antihipertensivos.
El problema es que:
- Pueden reaccionar formando subproductos explosivos o tóxicos.
- Su eliminación incompleta puede generar impurezas reactivas.
Impacto regulatorio en 2026:
- Nuevas evaluaciones de riesgo en procesos sintéticos.
- Control más estricto en APIs con anillos tetrazol.
- Inclusión en estrategias de control de impurezas genotóxicas.
Rol de los CRM:
Los laboratorios requieren estándares certificados de azidas y derivados para validar métodos de detección y cuantificación en matrices complejas.
3. Impurezas genotóxicas según ICH M7
Las impurezas genotóxicas (GTIs) siguen siendo uno de los focos principales de la regulación farmacéutica.
Estas impurezas pueden:
- Dañar el ADN
- Generar mutaciones
- Aumentar el riesgo de cáncer
La guía ICH M7 exige un enfoque basado en riesgo para su identificación, evaluación toxicológica y control.
Ejemplos comunes:
- Epóxidos reactivos
- Haluros de alquilo
- Sulfonatos de alquilo
Impacto regulatorio:
- Requisitos de control en niveles de ppm o ppb.
- Evaluación de rutas sintéticas completas.
- Implementación de estrategias de “purge factor”.
Rol de los CRM:
Los estándares certificados permiten demostrar:
- Linealidad y exactitud del método
- Límite de cuantificación adecuado
- Trazabilidad metrológica
4. Impurezas derivadas de solventes degradados
Algunos solventes orgánicos pueden degradarse o reaccionar durante el proceso de fabricación generando impurezas inesperadas.
Ejemplos relevantes:
- Dimetilformamida (DMF) → formación de dimetilamina
- Dimetilacetamida (DMAc) → formación de subproductos amínicos
Estas especies pueden participar en reacciones secundarias que incluso favorecen la formación de nitrosaminas, lo que ha aumentado el interés regulatorio.
Impacto regulatorio:
- Evaluación más estricta de solventes residuales.
- Monitoreo de degradación durante almacenamiento.
Rol de los CRM:
Se utilizan estándares certificados para validar métodos de detección de trazas en matrices complejas.
5. Impurezas relacionadas con metabolitos o degradación del API
Las autoridades regulatorias también están prestando mayor atención a impurezas relacionadas estructuralmente con el principio activo.
Estas pueden originarse por:
- Degradación durante almacenamiento
- Reacciones secundarias durante la síntesis
- Interacciones con excipientes
Algunas pueden presentar actividad farmacológica o toxicidad inesperada, lo que obliga a caracterizarlas y controlarlas rigurosamente.
Impacto regulatorio:
- Identificación estructural obligatoria de impurezas desconocidas.
- Inclusión en expedientes de registro sanitario.
- Desarrollo de estándares analíticos específicos.
Rol de los CRM:
Los materiales de referencia certificados de impurezas relacionadas con el API son esenciales para:
- Identificación por LC-MS o NMR
- Cuantificación precisa
- Validación de métodos analíticos.
Por qué los Materiales de Referencia Certificados son críticos en este contexto
La tendencia regulatoria global es clara: las impurezas se controlan cada vez en niveles más bajos y con mayor rigor científico.
Para cumplir con estas exigencias, los laboratorios necesitan estándares analíticos con:
- Trazabilidad al Sistema Internacional de Unidades (SI)
- Pureza certificada y valor asignado con incertidumbre
- Producción bajo ISO 17034
Los Materiales de Referencia Certificados (CRM) permiten demostrar que los resultados analíticos son científicamente defendibles ante auditorías regulatorias, inspecciones de autoridades sanitarias o revisiones de expedientes regulatorios.
✅ Conclusión
Las alertas regulatorias en 2026 muestran una tendencia clara:
- Más control sobre impurezas mutagénicas
- Mayor sensibilidad analítica requerida
- Regulación cada vez más basada en gestión de riesgos
En este contexto, los Materiales de Referencia Certificados se convierten en una herramienta esencial para que los laboratorios farmacéuticos puedan cumplir con las expectativas regulatorias y garantizar la seguridad del paciente.
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